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ジェネリック点眼の効能同等試験は行われていない
ジェネリック医薬品(以前にも少し触れたのですが読みたい方はクリックしてね)という言葉はテレビのコマーシャルなんかでもよく耳にすると思います。

ジェネリック医薬品というのは薬品会社のパテントが切れた薬剤を他社が製造・販売するものです。効果が認められている薬なので製薬会社としては開発費・動物実験・臨床治験などが不要ですので薬の価格は一般的に安くなります。日本の政策として医療費を削減するためこのジェネリック医薬品の使用量を増やそうという動きがあります。

しかし、共通しているのは主成分のみで防腐剤などは各社で独自に決定されています。

続きの前にクリックしてね
点眼薬の場合防腐剤の濃度の違いが角膜上皮障害を起こす原因になったり、アレルギーの原因になったりしますし、薬剤のpHの違いが刺激感(しみる)や薬剤の眼内への移行の違いになる可能性があります。

内服薬では効能同等試験というものがなされており、同じ効果であることが確認されているのですが、某製薬会社の方から聞いた話では、実は点眼薬では効能同等試験は義務付けされておらず、防腐剤の成分も公表されていないようです。

効果が同じなのなら安い方が患者さんの負担も減っていいのですが、点眼薬では果たして同じなのか?さらにいいものになっていればいいのですが効果が減っている可能性も捨てきれず、効能同等試験、あるいは副作用についての試験が必要なのではないか、と思います。
| 薬について | 11:44 | comments(24) | trackbacks(2) |
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| - | 11:44 | - | - |
TBありがとうございました。
確かに、オレンジブックに外用剤は載らないですもんね。
内服薬の生物学的同等性試験も賛否ありますが、外用剤はまったく行われていないのでしょうか。
どうやって同等性を担保しているのか、非常に気になります。
| くま☆ | 2006/05/24 3:02 PM |

くま☆さん
同等性試験の義務づけがない、とだけ聞いています。
ただ、防腐剤などの添加物の公表の義務もないらしいです。
眼内への薬物の移行に添加物やpHなども影響しているようなのでもしかすると同じ効果がないジェネリックもあるかもしれませんね。

ただ、処方箋は一般名記入になっていくかもしれません。現にうちの病院ではジェネリックに代えてもいいかどうかを記入する欄が処方箋にあります。医師が期待した効果がでない、ということであれば問題ですね。
| たけ丸 | 2006/05/24 11:31 PM |

MR認定試験の問題にも出題がありましたが、
医薬品の添加物、原則、全て添付文書に記載するよう義務付けられています。
以前は、
内服に関しては、全ての記載は必要ありませんでしたが、
注射剤、点眼剤は、全ての添加物の記載が義務付けられていました。
| MR認定試験 | 2006/05/25 8:51 AM |

MR認定試験さん
有り難うございます。
「防腐剤などの添加物の公表の義務もないらしいです。」
という話はわかもと製薬の方から聞いたものです。
ジクロードという白内障術後消炎用点眼剤を作っている会社ですが、ゾロが結構出回ってきているので、ゾロを処方しないように牽制してきただけかもしれません。
一度確認してみます。
ただ、実際には添加物の内容をパテントの関係上か、教えてくれない点眼剤はあります。(キサラタン点眼などは教えてくれません。外国の会社が作っているからでしょうか?)
義務付けられているのなら公表しないことは違反ですね。
罰則はあるのでしょうか?
| たけ丸 | 2006/05/25 3:56 PM |

基本的には義務化されているはずです。。。
あえて記載しない場合には、「その他2成分」とか書いてあったような記憶が…
他に、等張化剤(塩化ナトリウム等)、pH調整剤(水酸化ナトリウム等)などは、「等張化剤」「pH調整剤」と表記される事があります。

一般的にパテントの問題で公表していないのは、
各添加物の含量の事じゃないでしょうか?
もし、そのつもりで書かれていたら、僕が勘違いをしてしまいました。その場合には申し訳ありませんでした。

確認すると、

成分名は義務化されていますが、
含量は義務化されていません。
ただ、防腐剤の濃度に関しては、上皮障害などの問題もあるので、
多くのメーカーは問い合わせれば、答えてくれるようですが…
| MR認定試験 | 2006/05/29 2:00 PM |

MR認定試験さん

わかもと製薬の方が来られたらもう一度確認したいと思っていたのですが、おそらく防腐剤等の配合割合や濃度の点だと思います。ジクロード点眼は塩化ベンザルコニウムの濃度が低いので、とさんざん濃度にこだわっていましたから。いろいろ教えて頂きありがとうございます。

薬に関しては素人なので間違っていたらご指摘いただけますよう、今後ともよろしくお願い致します。
| たけ丸 | 2006/05/29 3:02 PM |

 突然お伺いいたしまして、申し訳ございません。
 いつも大変お世話になっております。
 私は、わかもと製薬でMRをしている者です。今年で3年目に入ります。
 当社の製品の名前でネットサーフィンを行っていたところ、たまたまこちらのサイトにお邪魔させていただく事になりました。

 僭越かと存じますが、当社製品に関して記載させていただきます。ジクロード点眼液でございますが、防腐剤は塩化ベンザルコニウムではなく、クロロブタノールを遣わさせていただいております。添付文書上には、他にホウ酸、ホウ砂、ポピドン、ポリソルベート80を添加物として記載してございます。
 添加物の、添付文書上への記載に関してですが、厚労省通知等や、日薬連という製薬企業団体内での申し合わせによって全ての添加物を記載することとなっている、とされています。しかしながら、その書き方に関しては、(私見ですが)未だに不備が多く見られます。例えば、ホウ酸やホウ砂は、pH調整剤、と記載されることもあります。pH調整剤は、ホウ酸類以外でも複数ございますので、こちらの物に過敏症を呈したときに、「pH調整剤」のみの記載では、困る可能性があるのではないか? と思うこともあります。
 厚労省の通知は、ネガティブリストという、記載しなくてもよい物質(例えば、水などです)以外は全て記載しなければならない、と点眼製剤では定められています。

 防腐剤の濃度に関してですが、担当者にデータを出すようお話いただければ、資料として提出させていただいております。もしよろしければ、担当MR、あるいは営業所の管理薬剤師にご一報をいただければ、幸いかと存じます。

 当社の、知識が不十分なMRのせいで、大変なご迷惑をおかけしてしまいましたようで、大変申し訳なく思っております。足りないところもたくさんあると存じますが、是非ともご指摘していただき、より先生方の診療にほんの微力でもご協力していくことが出来るような活動を、目指していきますので、どうぞ宜しくお願いいたします。
| 日向和見 | 2006/06/08 11:49 PM |

 一点、記載漏れがありました。何度も記載してしまい、申し訳ありません。
 古い後発品(恐らく70年代か80年代前半までに承認された物と存じます、正確な時期は、申し訳ございませんが、失念しております。当社のリノロサール点眼液が該当いたします)に関しては、同等性試験が義務付けされていなかったので、資料がありません。しかしながら、それ以降の製剤は、点眼製剤であっても、何らかの形で同等性を証明しなければ承認されないこととなっております。
 主に動物実験となりまして、散瞳薬であれば、先発薬との瞳の大きさを、抗菌薬であれば、わざとウサギの目に菌を感染させまして、その後の炎症具合や眼内移行量などを測定いたします。緑内障薬の場合、正常人による、先発薬との眼圧下降比較などを行うこともあります。同等性試験のデータに関しても、お話をいただければお持ちさせていただきますので、お気になる場合は是非とも担当者に一言いただければ、と思います。

 ですので、今の点眼後発薬に関しては、多少の誤差はあれど薬効自体は担保されております。しかしながら、刺激感を抑えたり、防腐剤を減量する、などの改良の中で、先発薬とは異なる添加物を使用していることが多いですので、眼瞼炎やアレルギーなどは、後発薬に切り替えた際は、特に注意して観察していただければ、と話させていただいております。

 追伸も長くなってしまいまして、申し訳ございませんでした。それでは失礼致します。
| 日向和見 | 2006/06/09 12:19 AM |

日向和見さん

どうも有り難うございます。

ただ、話をした内容というのはですね、

「ジェネリック医薬品が多数出回って来つつあるにもかかわらず、例えばジクロフェナック点眼のジェネリック製剤では防腐剤等の濃度がはっきりしていなくて、ジェネリックを使った患者さんに限って刺激感や角膜上皮障害が出る割合が多い、とおっしゃる医師がいる」

という内容です。

ですから、
貴社のジクロードの場合は塩化ベンザルコニウムの濃度が少なくなるように努力してきたので角膜上皮障害や刺激感が少なくなっているのに対し、その防腐剤やpH調整剤の濃度や配合割合などを明記する義務がないためにジェネリックの中には防腐剤の配合割合が多くなっていて刺激感や角膜上皮障害の割合が出やすいものがあって、同じ製剤であるにもかかわらず、合併症の出現頻度が異なる、という話だったと理解していますが如何でしょうか?

ジクロードが悪いと言っているわけではありませんで、どちらかというとジェネリックのほうが悪い場合があるので困ったな、という話です。

まあ、防腐剤だけを気にするならジクロフェナクの点眼では日点のジクロスターPFがベストかもしれませんが。
| たけ丸 | 2006/06/09 12:31 AM |

通りすがりの横レスで、すいません(^_^;)

記憶違いで無ければ。。。
角膜上皮障害に関しては、防腐剤の濃度に依存する部分もありますが、
刺激感に関しては、防腐剤の配合割合が多い方が、出にくい場合もあったはずです。
例えば、
ジクロフェナク製剤に使用されている防腐剤クロロブタノールには、局所麻酔作用がありますから、刺激感が軽減される可能性があるかと。。。
| さくら | 2006/06/09 11:37 PM |

さくらさん
有り難うございます。

なるほど、局麻作用、そんなものもあるのですか。しりませんでした。

ということは、一時期問題になったジクロフェナックによる角膜融解というのも実はこの局麻作用による角膜知覚低下が創傷治癒の遅延を生じて(substance P の産生低下などによる)いたために起こっていた可能性があるわけですね。
COX阻害によってリポキシゲナーゼ優位になるためだ、なんて説もありましたが・・。

ブロナックにもクロロブタノールは入っているのかな?
ちょいと調べる必要がありそうですね。

刺激感は単にpHをどの辺に調整しているのかの違いなのかと思います。
でも同じ点眼であってもドライアイの患者さんは刺激感をよく訴えるので実際は何が原因かはわかりませんね。

防腐剤なしが結局いちばんいいのでしょうかね。
| たけ丸 | 2006/06/10 12:36 AM |

 夜分に失礼致します。
 防腐剤のクロロブタノールですが、局麻作用があるというのは事実と思われます。ある先生に角膜関連の社内講演を頂いた時も、ジクロードは角膜知覚を一時的に低下させる(反射性の涙が、一時的に出にくくなる)という内容がありました。
 90年代に、ジクロードと角膜知覚低下に関する文献も、あたらしい眼科から出されています。

 私見で恐縮ですが、ジクロードの角膜障害は、防腐剤であるクロロブタノール、有効成分の特性(特にCOX−1も強く阻害してしまう)とそれによる術後の角膜の一時的なXYZ理論の破綻が、相互に悪影響を及ぼし合ってしまうためではないかと思っています。
 術後2日目までに何らかの上皮障害が現れると、悪化し易い傾向があると思う、とエリア内の先生からご注意を受けたことがありました。

 余談で恐縮ですが、ここ数年、内服のボルタレン関連にて、海外文献で幾つか気になる内容が報告されておりました。ボルタレンにも抗炎症効果と疼痛抑制効果の2種が認められるようですが、その内の後者に関しては、イオンチャンネルに関与している可能性があるのではないか、と言う内容でした。ですので、ジクロフェナックそのものにも、知覚神経を一時的に麻痺させてしまう可能性があるのかもしれません。

 ちなみにブロナック点眼は、塩化ベンザルコニウムを防腐剤として使用しています。ただ、その濃度は広く一般に点眼薬に使われている濃度なので、問題ないと思います(私がこんな事を書くのも、おかしいのかもしれませんが)。

 刺激感ですが、pHが中性から離れていても、添加物によって軽減できるようです。最近発売された抗菌点眼薬は、pHこそ中性から離れているのですが、刺激感は付けてみた7〜8人全員が「さしやすい」と言っていましたので…。ただ、先生がお書きになられましたように、当人の涙や角膜の状態によって、同じ点眼液でも刺激感は異なると思います。

 防腐剤がなく、今までの点眼ボトルと同じような力で点眼できるような物ができれば、防腐剤の過敏症などのトラブルを排除できますから、とても良いのではないかと、私も思います。
| 日向和見 | 2006/06/12 12:08 AM |

日向和見さん

非常にわかりやすく解説頂き有り難うございます。

COX−1の抑制に関してはですね、炎症が生じたとき、最も早期に働くのがCOX−1で、何かがあったときに素早く働くことが出来るようにCOX−1は構成的に発現しているのではないかなと、勝手に思っています。COX2が主役となる頃にはCOX1は一旦消費されているような気がしますが・・。

ただ、やはり術後炎症での主役はCOX−2の方ですよね。COX2選択的阻害剤が今のところ眼科領域では実用化されていないのが残念です。各製薬会社さんもその辺は研究してくれているものだと思いますが・・・。まあ、COX2選択的阻害剤が点眼で実用化されたとしても、内服薬の心疾患リスクのように、後々何かしら問題点はでてくるのでしょうが・・・。

ブロナックに関してはジクロードと比べて上皮障害は出やすいような印象があります。塩化ベンザルコニウムのせいでしょうか?薬そのものが悪いのでしょうか?あるいは気のせい?

COX阻害剤は内服では全て(COX2選択的阻害剤も含め)胃潰瘍の患者さんには禁忌ですよね。角膜上皮障害のある患者さんにはCOX阻害剤は禁忌としてもいいのかもしれませんね。もちろん角膜潰瘍の患者さんには使いません。

イオンチャンネルの話が出ましたが、カルシウムの動態に影響が出るのなら、MAPKなんかにも影響はでそうです。つまり、細胞増殖に影響する可能性があるということです。

何をいっても、薬を使っている間は医師の観察が大事ですね。そして抗生剤でも消炎剤でも不要な薬はだらだら使わずにすぐ止める。保険請求は3ヶ月まで認められるが、むだに使わない。それが一番ですね。
| たけ丸 | 2006/06/12 1:00 AM |

 お疲れ様でございます。サッカーの日本戦を見終わった後で書き込んでいます(;;) ロスタイムが-10分だったら勝っていたのに…。

 先生がお書きになりましたように、私も何かの眼科の雑誌か、文献で、COX-1は創傷治癒過程でのアラームリアクションの役割をする、と言う物を見たことがあります。しかし、詳しくは全く知りません。実際、COX-1が強く発現している時期とは、術後どのくらいまでなのでしょうか…? COX-2が主役になるのが、フレアのセカンドピークの辺りと聞いていますから、その前の数日まで、なのでしょうか。。。

 COX-2阻害薬点眼は、眼科領域最大の会社さんでも、上市には至っていないのが現状です。ただの憶測に過ぎないのですが、5%ハンデキャップ方式を採用する臨床試験では、差が出ないのではないでしょうか? COX-2阻害薬は、-1と-2間のIC50に開きがあるよう製剤を設計していますが、COX-2のIC50自体はそれほどでもない場合もあるようです。

 ブロムフェナク点とジクロフェナク点の間の上皮障害の差ですが、患者さんの眼表面の状態や併用している薬剤との相性、空気の温度や乾燥の状態なども影響してくるのではないかと思います。結論として、(上記の因子を両剤間で揃えた上で)どちらのほうが上皮障害が出やすいか、という事は、私も是非知りたい内容です。
 ただ、そういうことを置いておいて、ジクロの方が上皮障害が出ないように感じる、といってもらえるのは、とてもうれしいです(単純な人間で済みません)。

 COX阻害薬は、確かに上皮障害が出ている患者への使用は避けた方がいいと、私も思います。
 一番良いのは、眼科のためのNSAIDsの有効成分が創薬されることかもしれません。あるいは、ステロイドでありながら眼圧や易感染性の心配がなくなった有効成分、などがあれば、いいのかもしれないな、と思いました。

 それでは、失礼致します。
| 日向和見 | 2006/06/13 2:11 AM |

日向和見さん
サッカー残念でしたね。同点になったあたりから怪しいなと思っていたのですが、やはり負けちゃいました。3点目は攻撃のために大黒投入で逆に守備が弱くなったためですよね。あれは仕方ない。

COX2のmRNAの発現が大体創傷後数時間以内なので、COX1が主役の時間というのはそのあたりまでだと思います。COX1の発現自体は恒常的にあるわけです。

内服ならハイペンなんかはCOX2選択性が高いですよね。ああいう薬があればいいのかもしれませんね。それでも使ってみると問題点は多少あるのでしょうが・・。
NSAID自体にも限界があるのかなとも思います。

COX阻害ではなくていっそNF kappa B阻害剤でも点眼にしてみた方がいいのかもしれません。
| たけ丸 | 2006/06/13 7:00 AM |

 お疲れ様です。サッカーは、クロアチア戦を静かに見守ることにしようと思います。まだ、決勝に進めないと決まった訳ではないですし、選手も頑張っているので、信じたいです。

 COX2がそんなに早く動き出すというのは、全く知りませんでした。COX1が、COX2の活動のトリガーになっているみたいで、面白いと感じました。恒常的にあるものを阻害してしまうから、副作用が出てしまうのですね。納得致しました。

 NFκ―β阻害剤は、COX阻害剤(最近では、COXのサブタイプの研究自体も盛んだと聞きました)などとともに内服関係の研究で盛んだと書いてありました。それを直ぐに眼に応用できるのかは未知数だと思いますが、いずれ出てくるのでしょうか…?
 最近つくづく感じるのは、PG構造を持つ物質が、眼圧を上げるどころか逆に下げる作用を持っていたり、眼は本当に不思議な物体だな、ということです。白内障にしても、どうして濁ってしまうのか、という点に関しては、完全に解明されたとはいえないと思います。

 人の臓器の中では大きいものではないし、最も検査機器も発達している臓器の1つと思いますが、不思議です。

 それでは失礼致します。
| 日向和見 | 2006/06/14 12:07 AM |

日向和見 さん
Nuclear Factor kappa Bの点眼薬をどこかの会社で作っているのかどうかはわかりませんが、研究用の試薬のSN50なんかが点眼でアルカリ外傷には効くという論文はあります。

プロスタグランジンが眼圧を下げるのははっきりしたことはわかりませんが毛様体などで炎症が起きた状態と同じことが起きているのだと思っています(個人的な意見でエビデンスはありません)実際、某プロスタグランジンF2αの点眼では眼瞼などは充血したような感じになったりしますよね。

虹彩毛様体炎では炎症自体は毛様体機能が低下して眼圧は下がりますから。炎症後に眼圧があがるいわゆる続発性の緑内障は実際は炎症で眼圧があがるのではなく炎症が起こったあとの変化で隅角に癒着が生じて房水流出が悪くなるからだと理解しています。

白内障の混濁もいろんなバリエーションがあってどれが悪いとは決めつけられないのが現状だと思います。水晶体上皮が何らかの刺激で混濁の原因を作ることもあれば、単に水晶体内の例えばクリスタリン蛋白などが変性して混濁する場合もあるでしょうし・・。水晶体の形が歪になってそのために収差が増えて混濁は増えていなくても視力が落ちている人もいるはずです。

いずれにしても以前にも書いたことはあるのですが、人間がわかっていることなんてほんの一部にしかすぎないものです。
| たけ丸 | 2006/06/14 12:39 AM |

通りがかりの薬剤師をしているタカと申します。点眼薬、防腐剤で検索中こちらに辿り着きました。大手点眼薬メーカーS製薬のMRが当薬局や処方元の眼科に訪問し「後発点眼薬は添加物が先発品と異なるので副作用の発生頻度が高く、人での臨床試験を行っていないので効果が先発品より劣る。」という説明をしています。後発品に変更させないように牽制しているのだと思われるのですが、この行為は他社メーカー品の誹謗中傷行為になるのでは?先生はどのように思われますか?
ちなみにS製薬からも後発品を多数販売しているが(ニフラン点眼、リンデロン液、フラビタン点眼など)これらの商品も副作用が多かったり効きが悪いのということなのか???今度MRが訪問したら質問してみようと思っています。 
| タカ | 2007/04/14 12:57 AM |

タカさん
後発点眼薬は添加物が先発品と異なる
人での臨床試験を行っていない
この2点に関しては事実なんでしょうけれど、
副作用の発生頻度が高く
効果が先発品より劣る
という点に関しては比較試験をしていないのでわからないはずだと思います。

確かに添加物が違うことによって眼内への薬物動態が異なる可能性はあります。ただ、効果が劣る、と決めつける訳にはいかないと思います。
逆に添加物をかえることによって眼内への薬物移行が良くなっているものもあるかもしれません。

S製薬は点眼薬では大手なので ジェネリックに関しては敏感になっているのでしょう。W製薬なんかも主力となるジクロフェナック点眼がジェネリックにかわることを非常に恐れているようです。

わからないことは先発品も後発品もない第3社に聞くことにしています。


ちなみに、二フランやフラビタンなんかは効いているのかいないのかもともとよくわからない薬です。

リンデロンはリンベタ(日点)にかえても効果は同じだと思いますが・・・。
| たけ丸 | 2007/04/17 2:28 PM |

ご返答有難うございます。日点のリンベタは防腐剤無添加で角膜上皮障害などの副作用が少なくて便利な点眼薬ですよね。先生はリンベタ以外にも日本点眼薬から販売している他の防腐剤無添加シリーズ(PF容器)も使用しているのですか?
| タカ | 2007/04/17 10:34 PM |

タカさん

実際にはPF容器のものを指定しては使っていません。
防腐剤アレルギーの患者さんにはいいかと思いますが。

お年寄りの患者さんの意見を効くとPF容器のものは点眼しづらいらしいです。
どうも孔を押さえて点眼、というのがうまく出来ないらしくって。

| たけ丸 | 2007/04/18 1:03 PM |

確かにPF容器は従来の点眼容器に比べてスクイズ力が必要になりますよね。PF容器が改良されてもっと点眼しやすくなるといいですね
| タカ | 2007/04/19 12:12 AM |

今度ハイパジール点眼のPFが発売になるそうですが、先生は使用する御予定ですか?
| タカ | 2007/05/05 1:39 AM |

ハイパジールですか。
ハイパジールは眼圧の下がりが悪いので最近あまり使っていないので・・・。
どちらかと言うとミロルの方が多いですね。

PFならば・・・。防腐剤アレルギーの人には使うかもしれませんね。
| たけ丸 | 2007/05/09 12:25 PM |










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薬価改正が毎年おこなわれる?!
薬の値段は薬価と呼ばれていますが、現在は2年に1度その価格が変更されます。 「薬価改正」「薬価改訂」とよばれており、基本的にほとんどの薬価は下がります。 患者側からすれば、薬の値段が下がるのでうれしいかぎりですね。
| 「ジェネリック医薬品」普及研究所 | 2006/05/23 6:28 PM |
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